Alnylam erhält EU-Zulassung für OXLUMO™ (Lumasiran) zur Behandlung der primären Hyperoxalurie Typ 1 in allen Altersgruppen

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– OXLUMO ist die erste zugelassene Behandlungsoption für PH1 und der einzige Wirkstoff, der nachweislich die schädlichen Oxalatwerte senkt, die das Fortschreiten der PH1-Krankheit bestimmen –

Wie Alnylam Pharmaceuticals, Inc. (Nasdaq: ALNY), das führende Unternehmen für RNAi-Therapeutika, heute mitteilte, hat die Europäische Kommission die Marktzulassung für das RNAi-Therapeutikum OXLUMO™ (Lumasiran) zur Behandlung der primären Hyperoxalurie Typ 1 (PH1) bei Patienten aller Altersgruppen erteilt.

PH1 ist eine extrem seltene Erkrankung, die durch eine übermäßige Oxalatproduktion gekennzeichnet ist und im Endstadium zu einer lebensbedrohlichen Nierenerkrankung und anderen systemischen Komplikationen führen kann. Die sehr unterschiedliche Manifestation der Krankheit verzögert oft die Diagnose – insbesondere bei erwachsenen PH1-Patienten: die mediane Zeit vom Auftreten der Symptome bis zur Diagnose beträgt etwa sechs Jahre. Die unbehandelte PH1 bewirkt eine fortschreitende Nierenschädigung. Patienten mit fortgeschrittener Nierenerkrankung benötigen eine intensive Dialyse, um Abfallprodukte wie Oxalat aus ihrem Blut herauszufiltern, bis eine duale oder sequentielle Leber-/Nierentransplantation in Betracht gezogen werden kann – ein invasiver Eingriff, der mit einem hohen Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko einhergeht sowie eine lebenslange Immunsuppression notwendig macht.

„Da bisher in Europa keine zugelassenen Behandlungsoptionen für PH1 verfügbar waren, ist dies ein potenziell lebensverändernder Meilenstein für Menschen, bei denen diese extrem seltene, den Organismus schwächende Krankheit diagnostiziert wurde, darunter zahlreiche Säuglinge und Kinder, und deren Familienangehörige. Lumasiran wird einen dringenden ungedeckten Bedarf von PH1-Patienten decken, und die heute erteilte Zulassung ist das Ergebnis unseres nachhaltigen Engagements für Patienten mit seltenen Erkrankungen", so Dr. John Maraganore, Chief Executive Officer bei Alnylam Pharmaceuticals. „Alnylam hat Lumasiran in nur sechs Jahren von der Identifizierung des Wirkstoffs bis zur Zulassung gebracht, und wir werden nun die Zusammenarbeit mit den nationalen Erstattungsstellen in ganz Europa mit der gebotenen Dringlichkeit angehen, um Lumasiran für die Patienten verfügbar zu machen."

Lumasiran ist ein RNAi-Therapeutikum, das auf die mRNA der Hydroxysäure-Oxidase 1 (HAO1) abzielt, die die Glykolat-Oxidase (GO) kodiert – ein Enzym, das dem für die Erkrankung ursächlichen Defekt bei PH1 vorgelagert ist. Durch den Abbau der HAO1-mRNA und die Reduzierung der GO-Synthese stoppt Lumasiran die Produktion von Oxalat, dem toxischen Metaboliten, der unmittelbar zu den klinischen Manifestationen von PH1 beiträgt.

„PH1 betrifft Patienten jeder Altersgruppe. Besonders verheerend ist die Erkrankung bei Säuglingen, die mit dieser Krankheit geboren werden und innerhalb der ersten Lebensmonate ein Nierenversagen entwickeln. Aufgrund der Überproduktion von Oxalat entwickeln PH1-Patienten Nierensteine und bei vielen setzt eine fortschreitende Abnahme der Nierenfunktion ein, die letztlich zu einer lebensbedrohlichen Nierenerkrankung im Endstadium führen kann. Bisher war die einzige Behandlungsoption eine kombinierte Leber- und Nierentransplantation, wobei Vitamin B6 bei einer begrenzten Zahl sensibler Patienten das Nierenversagen hinauszögert", berichtet Dr. Sally-Anne Hulton, Fachärztin für pädiatrische Nephrologie am Birmingham Women‘s and Children‘s Hospital NHS Trust, Großbritannien. „Erstmalig gibt Lumasiran Ärzten, die Kinder und Erwachsene mit PH1 behandeln, eine neue therapeutische Option an die Hand, um die zugrunde liegende Ursache dieser Erkrankung zu bekämpfen und die Produktion von Oxalat zu verhindern. Die Daten belegen eine signifikante und anhaltende Senkung von Harn- und Plasma-Oxalat bei einem ermutigenden Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil, das uns Hoffnung auf eine Verbesserung der medizinischen Versorgung dieser Patienten macht."

„Ganz im Sinne unserer Philosophie der maximalen Verfügbarkeit für Patienten ist Alnylam bestrebt, im kommerziellen Bereich ebenso innovativ zu sein wie im wissenschaftlichen", kommentiert Brendan Martin, stellvertretender Leiter CEMEA, Alnylam. „Da die Möglichkeiten, innovative Vereinbarungen zu schließen, von Land zu Land variieren und von nationalen Vorschriften abhängen, werden wir eng mit Gesundheitsbehörden in ganz Europa zusammenarbeiten, um verantwortungsbewusste und nachhaltige Zugangsvereinbarungen für Lumasiran zu erreichen, von denen die vielfältige PH1-Patientenpopulation – von Säuglingen bis hin zu Erwachsenen – profitieren kann. Dabei werden wir uns auf die jeweiligen regionalen Bedingungen einstellen. Unser Ziel ist es sicherzustellen, dass alle bedürftigen Patienten Zugang zu Lumasiran erhalten, und gleichzeitig die Unwägbarkeiten für die Budgetplanung der Erbringer von Gesundheitsdienstleistungen zu minimieren."

Die Zulassung für die Europäische Union basiert auf den Ergebnissen zur Wirksamkeit und Sicherheit von Lumasiran aus den Phase-3-Studien ILLUMINATE-A und ILLUMINATE-B. In der ILLUMINATE-A-Studie, die an Erwachsenen und Kindern ab sechs Jahren durchgeführt wurde, erreichte Lumasiran den primären Endpunkt mit einer mittleren Reduktion des Harnoxalats von 53 Prozent im Vergleich zu Placebo und zeigte eine mittlere Reduktion des Harnoxalats von 65 Prozent im Vergleich zum Ausgangswert. 84 Prozent der Patienten erreichten einen normalen1 oder fast normalen2 Harnoxalatspiegel und mehr als die Hälfte der Patienten (52 %) erreichte die Normalisierung, verglichen mit null Prozent in der Placebogruppe. Die Ergebnisse der ILLUMINATE-A-Zulassungsstudie wurden im Juni 2020 auf dem virtuellen internationalen Kongress der European Renal Association – European Dialysis and Transplant Association (ERA-EDTA) präsentiert. Die Wirksamkeitsergebnisse und das Sicherheitsprofil von Lumasiran bei Säuglingen und Kindern unter sechs Jahren in der Phase-3-Studie ILLUMINATE-B waren mit denen der Studie ILLUMINATE-A vergleichbar. Die Ergebnisse der pädiatrischen Studie ILLUMINATE-B wurden am 22. Oktober auf dem virtuellen Jahreskongress der American Society of Nephrology (ASN) vorgestellt.

Lumasiran wurde von der EMA als Arzneimittel der höchsten Dringlichkeitsstufe (Priority Medicines, PRIME) und in der Europäischen Union als Arzneimittel für seltene Erkrankungen (Orphan Designation) anerkannt. Ferner wurde Lumasiran von der EMA für das beschleunigte Prüfungsverfahren (Accelerated Assessment) angenommen, das Medikamenten offensteht, die von besonderem Interesse für die öffentliche Gesundheit und therapeutische Innovation sind, sodass den Patienten neue Behandlungen schneller bereitgestellt werden können. Diese Zulassung für die Europäische Union folgt auf die positive Stellungnahme des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP) vom Oktober 2020. Alnylam hat bei der amerikanischen Gesundheitsbehörde FDA (Food and Drug Administration) einen Zulassungsantrag für ein neues Medikament (NDA) gestellt. Die FDA hat eine Prioritätsprüfung für den NDA-Antrag bewilligt und als Entscheidungstermin den 3. Dezember 2020 gemäß dem Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) festgelegt.

Fußnoten:

1Als „normal" gilt ein Harnoxalatspiegel an oder unter der oberen Grenze des Normalbereichs (ULN; ≤ 0,514 mmol/24 Std./1,73 m2).
2Als „fast normal" gilt ein Harnoxalatspiegel von oder unterhalb von 1,5 x ULN (≤ 0,771 mmol/24 Std./1,73 m2).

Über OXLUMO™ (Lumasiran)

OXLUMO (Lumasiran) ist ein RNAi-Therapeutikum, das auf Hydroxysäure-Oxidase 1 (HAO1) zur Behandlung der primären Hyperoxalurie Typ 1 (PH1) bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten abzielt. HAO1 kodiert die Glykolat-Oxidase (GO) – ein Enzym, das dem krankheitsauslösenden Defekt der PH1 vorgeschaltet ist. Durch den Abbau der HAO1-Boten-RNA und die Reduzierung der Synthese von GO hemmt Lumasiran die hepatische Produktion von Oxalat – dem toxischen Metaboliten, der für die klinische Manifestation von PH1 verantwortlich ist. Bei Lumasiran kommt die Enhanced Stabilization Chemistry (ESC)-GalNAc-Konjugat-Technologie von Alnylam zum Einsatz, die die Wirksamkeit verstärkt und Wirkdauer verlängert. In der zulassungsrelevanten ILLUMINATE-A-Studie konnte gezeigt werden, dass Lumasiran die Oxalatkonzentration im Urin im Vergleich zu Placebo signifikant reduziert, wobei die Mehrheit der Patienten normale oder nahezu normale Werte erreichte. Injektionsstellenreaktionen (ISR) waren die häufigste wirkstoffbedingte Nebenwirkung. In der pädiatrischen Phase-III-Studie ILLUMINATE-B zeigte Lumasiran ein Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil, das mit dem in ILLUMINATE-A beobachteten übereinstimmte. Lumasiran wird durch subkutane Injektion einmal monatlich drei Monate lang verabreicht, dann einmal vierteljährlich in einer Dosis, die auf dem tatsächlichen Körpergewicht basiert. Bei Patienten, die weniger als 10 kg wiegen, bleibt die Erhaltungsdosis monatlich. Lumasiran sollte von medizinischem Fachpersonal verabreicht werden.

Über primäre Hyperoxalurie Typ 1 (PH1)

PH1 ist eine extrem seltene Erkrankung, bei der die übermäßige Oxalatproduktion zu einer Ablagerung von Calciumoxalatkristallen in den Nieren und in den Harnwegen führt, was wiederum die Bildung schmerzhafter und wiederkehrender Nierensteine sowie Nephrokalzinose verursachen kann. Durch die Kombination von Nephrotoxizität durch das Oxalat, Ablagerungen von Calciumoxalat in den Nieren und Obstruktion der Harnwege durch Calciumoxalatsteine werden die Nieren geschädigt. Die beeinträchtigte Nierenfunktion verschlimmert die Erkrankung, weil das überschüssige Oxalat nicht mehr wirksam ausgeschieden werden kann, was zu einer Ansammlung und Kristallisierung in Knochen, Augen, Haut und Herz mit schwerer Krankheits- oder Todesfolge führen kann. Die Behandlungsmöglichkeiten sind derzeit begrenzt und umfassen eine häufige Dialyse oder kombinierte Organtransplantationen von Leber und Nieren, ein Verfahren mit hoher Morbiditätsrate, das durch eine begrenzte Organverfügbarkeit gekennzeichnet ist. Zwar spricht eine kleine Minderheit von Patienten auf eine Vitamin B6-Therapie an, aber es gibt keine zugelassenen pharmakologischen Therapien für PH1.

Über RNAi

RNAi (RNA-Interferenz) ist ein natürlicher, zellulärer Prozess zur Stummschaltung von Genen („Gene Silencing"), die derzeit einen der meistversprechenden und am schnellsten voranschreitenden Grenzbereiche in Biologie und Arzneimittelentwicklung darstellt. Ihre Entdeckung wurde als „ein bedeutender wissenschaftlicher Durchbruch, der etwa einmal pro Dekade vorkommt" begrüßt und 2006 mit dem Nobelpreis für Physiologie oder Medizin gewürdigt. Durch Nutzung des natürlichen biologischen Prozesses der RNAi in unseren Zellen ist eine bedeutende neue Klasse von Medikamenten entstanden, die als RNAi-Therapeutika bekannt sind. Kleine eingreifende RNA (small interfering RNA, siRNA), die Moleküle, die die RNAi vermitteln und Bestandteil der therapeutischen RNAi-Plattform von Alnylam sind, funktionieren auf einer den heutigen Medikamenten vorgelagerten Ebene durch wirksame Stummschaltung der Messenger-RNA (mRNA) – Vorläufer der Gene, die die krankheitsauslösenden Proteine kodieren – und verhindern auf diese Weise deren Bildung. Es handelt sich hier um einen bahnbrechenden Ansatz mit dem Potenzial, die Versorgung von Patienten mit genetischen und anderen Erkrankungen grundlegend zu verändern.

Wichtige Sicherheitshinweise

Gegenanzeigen

Schwere Überempfindlichkeit gegen Lumasiran oder einen der Hilfsstoffe.

Schwere oder terminale Niereninsuffizienz

Die Behandlung mit Lumasiran erhöht den Plasmaglykolatspiegel, was bei Patienten mit schwerer oder terminaler Nierenerkrankung das Risiko einer metabolischen Azidose oder der Verschlimmerung einer bereits bestehenden metabolischen Azidose erhöhen kann. Diese Patienten sollten daher auf Anzeichen und Symptome einer metabolischen Azidose überwacht werden.

Mäßige oder schwere Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung besteht die Möglichkeit einer verminderten Wirksamkeit. Daher sollte die Wirksamkeit bei diesen Patienten überwacht werden.

Unerwünschte Reaktionen

Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung war eine Reaktion an der Injektionsstelle (32 %) und Bauchschmerzen (21 %).

Über Alnylam Pharmaceuticals

Alnylam (Nasdaq: ALNY) ist führend in der Umsetzung der RNA-Interferenz (RNAi) zu einer völlig neuen Klasse von innovativen Medikamenten, die das Potenzial haben, das Leben von Menschen zu verbessern, die an seltenen genetischen, kardiometabolischen, infektiösen Erkrankungen der Leber sowie Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS) oder der Augen leiden. Basierend auf wissenschaftlichen Erkenntnissen, die mit dem Nobelpreis ausgezeichnet wurden, repräsentieren RNAi-Therapeutika einen starken, klinisch validierten Ansatz zur Behandlung einer breiten Palette an schwerwiegenden und stark beeinträchtigenden Erkrankungen. Alnylam, 2002 gegründet, verfolgt die Umsetzung der kühnen Vision, die von der Wissenschaft gebotenen Möglichkeiten Realität werden zu lassen, und verfügt über eine robuste RNAi-Therapeutika-Plattform. Zu den kommerziellen therapeutischen RNAi-Produkten von Alnylam gehören ONPATTRO® (Patisiran), das in den USA, der EU, Kanada, Japan, Brasilien und der Schweiz zugelassen ist, GIVLAARI® (Givosiran), das in den USA, der EU, Brasilien und Kanada und der EU zugelassen ist, sowie das in der EU zugelassene OXLUMO™ (Lumasiran). Alnylam verfügt über eine umfangreiche Pipeline von Medikamenten, die sich in der Erprobung befinden, darunter fünf Produktkandidaten in der Spätphase der Entwicklung. Alnylam hat seinen Hauptsitz in in Cambridge, US-Bundesstaat Massachusetts.

Hinweis von Alnylam zu zukunftsgerichteten Aussagen

Verschiedene Aussagen in dieser Pressemitteilung zu Alnylams zukünftigen Erwartungen, Plänen und Aussichten, einschließlich Alnylams Einschätzungen bezüglich der Sicherheit und Wirksamkeit von Lumasiran, wie sie in den Phase-3-Studien ILLUMINATE-A und ILLUMINATE-B nachgewiesen wurden, und des Potenzials von Lumasiran, eine Oxalat-Überproduktion bei PH1-Patienten zu verhindern oder zu hemmen, dringende ungedeckte Bedürfnisse von PH1-Patienten aller Altersgruppen zu erfüllen und einen günstigen Einfluss auf die Manifestationen der PH1-Erkrankung zu haben, Alnylams Absicht, die Gespräche und Verhandlungen mit nationalen Kostenerstattungsstellen in ganz Europa voranzutreiben und mit Gesundheitsbehörden in ganz Europa zusammenzuarbeiten, um verantwortungsvolle und nachhaltige Zugangsvereinbarungen für Lumasiran zu erreichen, die den Bedürfnissen der vielfältigen PH1-Patientenpopulation gerecht werden, Alnylams Fähigkeit, sich an nationale Vorschriften anzupassen, Alnylams Ziel, Lumasiran für alle bedürftigen Patienten weltweit zur Verfügung zu stellen und gleichzeitig die Budgetunsicherheit für Gesundheitsdienste so gering wie möglich zu halten, Alnylams Erwartungen in Bezug auf die Bearbeitungszeit des NDA-Antrags für Lumasiran bei der FDA, Alnylams Pläne, bei Vorlage der regulatorischen Genehmigung, Lumasiran für Patienten mit PH1 weltweit bereitzustellen, sowie die Erwartungen mit Blick auf die Umsetzung seiner Guidance „Alnylam 2020" zur Weiterentwicklung und Kommerzialisierung von RNAi-Therapeutika, stellen zukunftsgerichtete Aussagen im Sinne der Safe-Harbor-Bestimmungen gemäß dem Private Securities Litigation Reform Act von 1995 dar. Die tatsächlichen Ergebnisse und zukünftigen Pläne können sich von den in den hier gemachten zukunftsgerichteten Aussagen aufgrund verschiedener wichtiger Risiken, Unwägbarkeiten und anderer Faktoren wesentlich unterscheiden. Zu diesen gehören unter anderem die direkten oder indirekten Auswirkungen der globalen Pandemie COVID-19 oder einer zukünftigen Pandemie, wie z. B. Umfang und Dauer des Ausbruchs, staatliche Maßnahmen und restriktive Maßnahmen, die als Reaktion darauf ergriffen wurden, wesentliche Verzögerungen bei der Diagnose seltener Krankheiten, Beginn oder Fortsetzung der Behandlung von Krankheiten, die mit Alnylam-Produkten behandelt werden, oder bei der Patientenaufnahme in klinische Studien, potenzielle Unterbrechungen in der Versorgungskette und andere potenzielle Auswirkungen auf Alnylams Geschäft, die Wirksamkeit oder Pünktlichkeit der von Alnylam ergriffenen Maßnahmen zur Milderung der Auswirkungen der Pandemie sowie Alnylams Fähigkeit, Pläne zur Geschäftskontinuität auszuführen, um Unterbrechungen zu beheben, die durch die COVID-19- oder eine zukünftige Pandemie verursacht werden; die Fähigkeit von Alnylam, neue Arzneimittelkandidaten zu entdecken und zu entwickeln, die präklinischen und klinischen Ergebnisse für seine Produktkandidaten, die möglicherweise nicht repliziert werden oder sich bei anderen Menschen oder in weiteren Studien nicht erneut auftreten, oder die anderweitig keine weitere Entwicklung von Produktkandidaten für eine spezifische Indikation oder allgemein rechtfertigen; Handlungen oder Bescheide der Zulassungsbehörden, die sich auf das Design, die Initiierung, Terminierung, Fortsetzung und/oder den Fortschritt von klinischen Studien auswirken oder zur Notwendigkeit weiterer präklinischer und/oder klinischer Untersuchungen führen können; Verzögerungen, Unterbrechungen oder Fehler in der Herstellung und Lieferung seiner Produktkandidaten oder vermarkteten Produkte; der Erhalt, die Aufrechterhaltung und der Schutz von Rechten an geistigem Eigentum; Fragen des geistigen Eigentums einschließlich möglicher Patentstreitigkeiten in Bezug auf seine Plattform, Produkte oder Produktkandidaten; die Erlangung der behördlichen Zulassung für seine Produktkandidaten, einschließlich Lumasiran für sonstige Länder, und die Aufrechterhaltung der behördlichen Zulassung sowie Preisgestaltung und Kostenübernahme für seine Produkte, einschließlich ONPATTRO, GIVLAARI und OXLUMO; Fortschritte beim weiteren Aufbau einer kommerziellen Infrastruktur außerhalb der USA; Erfolg bei Markteinführung, Vermarktung und Vertrieb seiner zugelassenen Produkte einschließlich ONPATTRO, GIVLAARI und OXLUMO, weltweit sowie das Erreichen der Nettoprodukteinnahmen für ONPATTRO innerhalb der erwarteten Spanne im Jahr 2020; Alnylams Fähigkeit, die Indikation für ONPATTRO in Zukunft erfolgreich zu erweitern; Wettbewerbsdruck durch andere, die eine ähnliche Technologie wie Alnylam verwenden und andere, die Produkte für ähnliche Anwendungen entwickeln; Alnylams Fähigkeit, sein Wachstum und seine Betriebsausgaben innerhalb den Erwartungen von Alnylam vorgegebenen Planung zu halten, durch die Umsetzung weiterer Disziplin im Betrieb, um die Ausgaben zu mäßigen, und seine Fähigkeit, in Zukunft ein selbsttragendes Finanzprofil zu erreichen, ohne die Notwendigkeit einer zukünftigen Eigenkapitalfinanzierung; Alnylams Fähigkeit, strategische Geschäftsallianzen und neue Geschäftsinitiativen aufzubauen und aufrechtzuerhalten; Alnylams Abhängigkeit von Dritten, einschließlich Regeneron, bei Entwicklung, Herstellung und Vertrieb bestimmter Produktkandidaten, einschließlich Augen- und ZNS-Produkte, und Vir für die Entwicklung von ALN-COV und anderen potenziellen RNAi-Therapeutika, die auf SARS-CoV-2 und Wirtsfaktoren für SARS-CoV-2 abzielen; den Ausgang von Rechtsstreitigkeiten; das Risiko staatlicher Untersuchungen und unerwarteter Ausgaben sowie die Risiken, die ausführlich in den „Risk Factors" dargelegt wurden, die zusammen mit dem letzten Alnylam-Jahresbericht auf Formblatt 10-K bei der Securities and Exchange Commission (SEC) und in anderen Dokumenten von Alnylam bei der SEC eingereicht wurden. Alle zukunftsgerichteten Aussagen spiegeln nur die am Tag der Veröffentlichung geltenden Einschätzungen von Alnylam wider und gelten nicht für einen späteren Zeitpunkt als das Datum der Veröffentlichung dieser Pressemitteilung. Außerhalb des gesetzlich vorgegebenen Rahmens lehnt Alnylam ausdrücklich jegliche Verpflichtung zur Aktualisierung von zukunftsgerichteten Aussagen ab.

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